Des fouilles archéologiques ont permis d'attester la présence d'Amérindiens dans cette région dès les premiers siècles av. J.C. Le site du moule est signalé en 1696 par le gouverneur Auger. Au XVIII ème siècle il est le principal port sucrier de l'île. Le bourg se situait alors à Portland.
En 1776 le bourg se déplace vers une zone plus plate donc plus propice à la construction de maison et aux échanges commerciaux.

Au XIX siècle il s'étend vers son emplacement actuel, ce qui oblige à construire un pont reliant les deux rives de la rivière d'Audoin. Des fortifications sont dressées pour prévenir des attaques anglaises, et les activités portuaires se développent. En 1826 le Moule est la seconde ville de Guadeloupe avec 8047 habitants. Bon mouillage, sûr et bien abrité une fois franchi le cordon d'écueils, les navires y venaient charger le sucre et le rhum de la région, et c'est là qu' arrivaient les denrées de grande nécessité comme le charbon, indispensable aux forges et aux locomotives, les engrais et les pièces pour les usines.
Au XIX ème siècle en Guadeloupe, la position du Moule est dominante en matière agricole. La canne à sucre, le café et le coton sont les principales cultures.
Aujourd'hui, cette commune a gardé sa vocation agricole. Elle reste la seule à avoir une unité sucrière encore en activité (Gardel) et dispose même d'une distillerie de fabrication de rhum (Distillerie Damoiseau). Comme un retour de l'histoire, le transport du charbon par voie terrestre cette fois a recommencé avec l'ouverture de la centrale bagasse charbon.